أثبت باحثون في مركز ماونت سيناي الطبي أن المتغير الجيني APOE4، المسبب الوراثي الأبرز لمرض ألزهايمر، يقود مساراً بيولوجياً نشطاً يُتلف الأوعية الدموية في الدماغ ويعطل التخلص من البروتينات الضارة، خلافاً للاعتقاد السائد الذي حصر هذا التلف في كونه أثراً متأخراً لتدهور الذاكرة. واستندت النتائج المنشورة في دوريتي Cell وCell Stem Cell إلى نماذج أنسجة بشرية حية أثبتت قابلية هذه العمليات المرضية للتعطيل والعكس علاجياً.
كيف يحول المتغير الجيني APOE4 الخلايا الداعمة إلى ندبات وعائية؟
أظهر أطلس نسخي أحادي الخلية للأوعية الدموية الدماغية، طوّره الفريق البحثي لدراسة النشاط الجيني الوعائي بدقة، أن وجود جين APOE4 يحفز تحول الخلايا المحيطية (Pericytes) المسؤولة عن تثبيت الأوعية الدقيقة وحماية الحاجز الدموي الدماغي إلى خلايا ليفية عضلية مسببة للندبات. وينتج عن هذا التحول الخلوي تليف وعائي مباشر يعزز ترسب بروتين الأميلويد حول جدران الأوعية، ما يقلص كفاءة التدفق الدموي ويغذي التنكس العصبي المستمر في أنسجة المخ.
مسار TGF-β وإمكانية التراجع عن التلف الوعائي
كشفت التجارب المخبرية المنشورة في مجلة Cell أن التدخل البيولوجي لحجب إشارات مسار TGF-β، المتحكم في التواصل الخلوي وإعادة تشكيل الأنسجة، نجح في إعادة تغطية الخلايا المحيطية لأماكنها الطبيعية، مع خفض معدلات التليف وتراكم الأميلويد الوعائي. وتأكدت هذه الفعالية عند تطبيق التثبيط على فئران تجارب متقدمة في العمر حاملة للمتغير الجيني APOE4، مما يعزز فرضية المؤلف المشارك للدراسة جويل بلانشارد بأن التلف الوعائي عملية بيولوجية نشطة قابلة للتصحيح الطبي وليست عارضاً نهائياً غير قابل للشفاء.
وفي سياق متصل، تناولت تقارير سابقة «بين إطالة العمر وتراجع الأداء».. باحثو جامعة نوتنغهام يكشفون تأثير المجال المغناطيسي للأرض على الميتوكوندريا وخلايا الجسم، ما يرتبط بهذا الموضوع.
تعطيل التخلص من بروتين ألفا-سينوكلين بسبب تراكم الكوليسترول
أوضحت الدراسة الثانية عبر مجلة Cell Stem Cell آلية أخرى لا تقل خطورة داخل أنسجة الدماغ؛ إذ يتسبب APOE4 في مراكمة جزيئات الكوليسترول داخل الخلايا النجمية، ما يؤدي إلى شلل نظام الليزوزوم المسؤول عن تفكيك النفايات الخلوية والتخلص منها. ويترتب على هذا الخلل البيولوجي عجز الخلايا عن تكسير بروتين ألفا-سينوكلين، مما يدفع هذا البروتين إلى التكتل والانتشار المباشر نحو الخلايا العصبية المجاورة على هيئة ترسبات سامة تدمر النسيج العصبي.
دور نماذج miBrains الجذعية في اختبار العلاجات المستقبلية
اعتمد الباحثون في توثيق هذه الروابط البيولوجية على منصة miBrains، وهي أنسجة دماغية بشرية ثلاثية الأبعاد مشتقة من خلايا جذعية محفزة تماثل بيئة الدماغ بجميع خلاياها الرئيسية. وتوفر هذه المنصة القابلة للحفظ بالتبريد مساراً عملياً لاختبار العقاقير الموجهة لاستقلاب الكوليسترول واستعادة وظائف الليزوزوم التالفة، بما يسرع تصميم استراتيجيات الطب الشخصي لحاملي الطفرات الجينية قبل استفحال التدهور المعرفي.
